牛挺/赵维莅/陈俐娟教授：再登国际舞台，甲磺酸普依司他单药治疗

发布时间：2025-06-05 15:52:25 浏览量：5

编者按：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正在美国芝加哥盛大召开。作为全球临床肿瘤领域最具规模与影响力的学术盛会，ASCO年会汇聚世界顶尖肿瘤学专家，共同聚焦前沿研究与临床难题，推动全球癌症治疗持续进步。在本届大会上，成都赜灵生物医药科技有限公司（“赜灵生物”）主持申办的“高选择性HDAC I/IIb抑制剂甲磺酸普依司他治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的单药Ⅱb期研究”入选壁报展示，这是继IIa期研究入选2024 ASCO年会LBA报告后，再度获得国际关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》现场特邀该研究申办方项目负责人之一——赜灵生物医学及统计总监谭柯博士，带来一线解读。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次大会上，您团队的一项研究入选壁报展示，探讨了甲磺酸普依司他用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的治疗。可否请您简要介绍下开展这项研究的背景和主要设计？

谭柯：DLBCL是一种最常见的侵袭性淋巴瘤。虽然现有的标准1线治疗方案，如R-CHOP，对许多患者有效，但一旦疾病复发或进入2线、3线治疗，治疗选择非常有限且患者总体预后较差，针对复发/难治性（r/r）DLBCL患者尤其是经≥2线系统治疗（3L+ r/r DLBCL）的晚期患者，具有大量未被满足的临床需求，迫切需要探寻更有潜力的治疗方案。本次研究的药物是甲磺酸普依司他（purinostat mesylate，简称PM），它是一种全新结构的表观遗传学药物，针对HDAC家族I和IIb亚型的高选择性抑制剂。我们选择这两个HDAC亚型抑制，主要是因为它们在DLBCL中表达上调，并且与肿瘤的增殖、凋亡、免疫逃逸和免疫抑制等过程密切相关。我们希望通过精准靶向HDAC I/IIb，不仅能够控制肿瘤进展，还能激活患者自身的免疫系统，形成协同效应。同时，由于PM对HDAC IIa和IV类无抑制，避免了对其他亚型选择性带来的不良反应。

同时在该药的开发过程中，研究的两位Leading PI——四川大学华西医院血液科牛挺教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科赵维莅教授为研究设计提出了重要的建议，包括药理、药效的机制验证，为临床试验做出了开拓性的工作。I期研究中，我们主要针对B细胞淋巴瘤患者，探索了PM的安全性。结果显示，PM的安全性良好，客观缓解率（ORR）达60%以上，部分患者接受治疗时间长达两年以上。基于这些优异的结果，牛挺和赵维莅两位教授继续领导了全国多中心II期研究，进一步探索了PM的疗效和安全性。II期研究分为IIa和IIb两个阶段。IIa期研究包括两个剂量组：8.4 mg和11.2 mg，旨在探索这两个剂量组的疗效和安全性。我们在IIa期研究中获得了非常好的数据，并在去年的ASCO会议上作为最新突破摘要（Late-Breaking Abstract，LBA）进行了展示。

基于IIa期研究中11.2 mg剂量组的出色疗效和安全性数据，我们在IIb期研究中将其作为推荐剂量，进一步评估了PM在r/r DLBCL患者中的疗效和安全性。今年，我们有幸在ASCO会议上再次展示了IIb期研究的结果。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在这项Ⅱb期研究中，观察到多数患者在早期治疗周期就出现了疗效反应，能否结合这一发现，谈谈该药物在快速起效方面的优势及其潜在的作用机制？

谭柯：在本研究中，部分患者在首次评估期间便实现了客观缓解，这表明PM具有快速起效的特性。其潜在机制可能与HDAC抑制剂能够迅速诱导癌细胞凋亡、抑制细胞周期以及增强免疫密切相关。HDAC抑制剂能够抑制如c-Myc，BCL-2等致癌信号通路，从而对肿瘤细胞快速形成多维度的调控。

一方面，作为一种表观遗传调控手段，HDAC抑制剂与传统化疗不同。传统化疗通过破坏肿瘤细胞的DNA来发挥作用；PM主要通过改变基因表达模式，诱导肿瘤细胞凋亡并抑制细胞周期，且这种改变能在短期内显现效果。另一方面，如前所述，HDAC抑制剂可提升肿瘤抗原的暴露度，增强T细胞对肿瘤细胞的识别能力，从而更快速地启动免疫清除机制。这种快速起效的特性在临床上带来了诸多优势，具体如下：

第一，它满足了r/r DLBCL患者的未满足需求。这类患者病情进展迅速，生存期较短，迫切需要一种能够快速控制疾病、缓解症状的治疗方案。早期起效意味着患者能更快地获得临床获益，改善生活质量。第二，早期显现的疗效能够增强患者和医护人员继续治疗的信心，提高治疗依从性，从而确保患者能够持续获益。第三，快速起效的药物可作为潜在的桥接治疗手段。对于后续计划接受干细胞移植或CAR-T治疗的患者，由于这些治疗需要一定的准备时间，可能会导致治疗延迟。在这种情况下，快速起效的药物可作为有效的桥接治疗，稳定患者病情，为后续治疗创造机会和争取时间。

综合以上几点，我们认为PM具备成为同类最佳（best-in-class）药物的潜力，在整个肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：研究中对不同特征的患者进行了亚组分析，发现双表达DLBCL患者和TP53突变患者接受甲磺酸普依司他治疗后也有一定的疗效。您认为这一结果对这部分特殊患者的临床治疗策略会产生怎样的影响？

谭柯：这两类患者均为当前临床治疗中的关键难点人群。双表达型患者对标准化疗反应不佳，复发风险较高；而TP53突变患者则对化疗和CAR-T等多种治疗策略的应答率明显低于TP53野生型，预后亦更差。在我们的研究中，经过PM治疗后，这两类患者均表现出良好的缓解情况。如前所述，这可能是因为PM绕开了传统治疗的通路。例如，它不仅对p53进行了调控，也通过诱导非经典的细胞凋亡和抑制c-Myc的表达，发挥了其独特的作用。这为这些难治性分子亚型的患者提供了一种可替代的治疗方案。

目前，我们正在进行单药治疗的研究。鉴于其显示出的有效趋势，我们认为后续可以探索更多的联合治疗方案。例如，将PM与BCL-2抑制剂、BTK抑制剂或免疫调节剂等药物联合使用，可能会获得更高效、更持久的治疗效果。同时，我们也在探索生物标志物，以期筛选出可能从PM治疗中获益的精准人群。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：目前这项研究已显示出甲磺酸普依司他在复发/难治性DLBCL治疗中的显著疗效和可接受的安全性。在后续与国家药品监督管理局讨论关键研究策略时，您认为有哪些关键点需要重点关注，以推动该药物的进一步研发和应用？

谭柯：首先，国家药品监督管理局已经就关键性注册临床试验给予了我们积极的答复。在推进过程中，我们重点关注的方面包括试验的设计、目标人群以及终点指标的选择等。我们非常期望能够与监管机构达成一致，既满足其合规性要求，又兼顾企业预期。通过科学、合理的临床设计，有望申请附条件审评等，从而推动产品尽早上市，惠及有迫切治疗需求的患者群体。在临床试验开展过程中，我们也将持续关注疗效与安全性方面的信号，期待数据能够延续此前研究中观察到的积极趋势。最终，希望该产品能够顺利上市，为患者提供更多、更优的治疗选择。

研究简介

高选择性HDAC I/IIb抑制剂甲磺酸普依司他治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤：一项单药Ⅱb期研究（摘要号：7047）

背景：复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）预后不佳。甲磺酸普依司他（PM）是一种高选择性HDAC I/IIb抑制剂。既往研究已证实PM在r/r DLBCL治疗中的安全性和有效性。基于IIa期研究结果，选定11.2 mg/m2作为推荐的II期剂量（RP2D）。本IIb期研究旨在评估PM单药治疗r/r DLBCL患者的疗效与安全性（NCT05563844）。

方法：本研究是一项在中国37个中心开展的多中心、单臂、IIb期临床试验。关键纳入标准包括：接受过2～5线治疗的r/r DLBCL患者；既往治疗方案涵盖抗CD20单克隆抗体及以蒽环类药物为基础的化疗；ECOG 评分≤2。IIb期研究计划纳入90例患者，在21天周期的第1、4、8、11天，接受PM静脉给药，剂量为11.2 mg/m²。患者持续接受PM治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

结果：截至2025年1月18日，共纳入44例r/r DLBCL患者（中位年龄62.5 岁，45.5%为女性），患者中位既往治疗线数为2线。43例患者至少接受了一次疗效评估。中位随访6.0个月后，ORR达60.5%（26/43），其中9例为完全缓解（CR），17 例为部分缓解（PR）。多数患者（19/26）在早期治疗周期即出现疗效反应，中位至缓解时间（TTR）为1.3个月（95% CI：1.25-2.00），中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月（95%CI：4.24-NR）。在26例疗效反应患者中，16例仍在接受治疗，其中最长治疗已持续22个周期（第21周期仍处于CR 状态）。中位PFS为 6.2个月（95%CI：3.22-NR），中位OS尚未成熟。亚组分析显示，16例双表达DLBCL患者的ORR为 56.3%（9/16），32例经二代测序（NGS）/ 荧光原位杂交（FISH）检测发现tp53异常的患者ORR为 62.5%（20/32）。常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括血小板减少症（81.8%）、中性粒细胞减少症（79.5%）、白细胞减少症（47.7%）、淋巴细胞减少症（27.3%）、低钾血症（11.4%）、贫血（9.1%）和高甘油三酯血症（9.1%）。未报告与PM相关的死亡病例。

结论：这项正在进行的研究表明，在21天一个周期的给药方案下，11.2 mg/m2的PM在r/r DLBCL中展现出显著疗效，且安全性良好。目前已与国家药品监督管理局（NMPA）就PM在r/r DLBCL中的关键性研究策略进行了讨论。

专家简介

牛挺教授

四川大学华西医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师

四川大学华西医院血液内科主任、血液病研究所所长

生物治疗全国重点实验室和生物治疗协同创新中心主要研究者（PI）

转化医学国家重大科技基础设施（四川）主要研究者（PI）

天府青城计划医疗卫生领军人才（天府名医），首届华西医院十大医师榜样

中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组组长

中国STAR工作组血液病学专科委员会主任委员

中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑

国家药品监督管理局药品审评中心和医疗器械技术审评中心审评专家

国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心主任

四川省干细胞技术与细胞治疗协会副会长

四川省医学会血液学分会主任委员

负责国家自然基金委重点项目、国家科技部重点研发计划项目等20余项

血液疾病专业方向：淋巴细胞疾病（淋巴瘤、骨髓瘤）

赵维莅教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海市重中之重临床医学中心主任

上海血液学研究所所长

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1500。相关成果以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利15项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉

陈俐娟教授

四川大学华西医院

四川大学二级教授，华西医院一级教授

长期从事恶性肿瘤、自身免疫性疾病及代谢性疾病创新药物研发，国际上命名为pironetin位点和 Cevipabulin位点，是开发7个覆盖肿瘤、自身免疫性疾病创新药物并实现临床转化，其中6个获批中国临床，1个获批美国临床，4个Ⅱ期临床，2个Ⅰ期临床。“注射用甲磺酸普依司他”已完成I期和IIa期临床，因IIa期临床优异结果入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅研究摘要（中国仅4款原研新药入选），正在开展IIb期临床，有望2027年申请附条件上市治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤。“马来酸氟诺替尼片剂”正在开展治疗中危2和高危骨髓纤维化的IIb期多中心临床。另有多个治疗自身免疫性疾病处于临床1期。

2019年成立成都赜灵生物医药科技有限公司任董事长，以通讯/共同通讯作者在Science Advances，Nature Comunication 等发表 SCI 论文 410余篇，累计他引超过1万余次，H指数57。

2020-2023连续4年获中国高被引学者及全球影响力前10万名学者榜单。主持国自然面上、重点、重大、新药创制及横向合作项目25项。授权国际专利 20 项，国内专利 40 项。其中10项转化项目累计到校/院经费1亿。受邀国际大会报告15项，863重点项目牵头人，入选天府万人计划领军人才，成都蓉漂人才。

研究团队介绍