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Cell Rep|周帆团队揭示胚胎着床期DNA甲基化与转录的动态共舞机制

发布时间:2025-06-08 10:19:52  浏览量:1

哺乳动物胚胎的着床前后转变( Pre-to post-implantation transition,PPT)是早期胚胎发育过程中的关键生物学事件。在这个发育窗口期,胚胎经历剧烈的发育重编程,在细胞和分子水平发生一系列精密调控事件, 例如 多能性状态的转变、第二次细胞命运决定、 、大规模的表观遗传重编程 等 。近年来,少量细胞或单细胞组学测序和分析技术的进展,极大推动了早期发育分子动态图景的绘制与理解,多个研究组曾报道哺乳动物胚胎在早期发育过程中 DNA 甲基化 ( DNA methylation ,DNAme) 的动态特征。作者团队曾报道人类着床后胚胎发育经历了谱系特异性 DNA 加甲基化【1】,然而该 过程 是否在物种间保守,以及哺乳动物胚胎 PPT 过程中 DNA me 和 与基因 表达 ( RNA expression ,RNAex) 如何协同 调控 、 是否影响谱系命运转变 ,其 机制有待进一步揭示。

2025 年 6 月 3 日,清华大学生命科学学院、清华 - 北大生命联合中心周帆课题组在Cell Reports杂志在线发表了题为Dissecting pre- to post-implantation transition of DNA methylome-transcriptome dynamics in early mammalian development的研究论文。该研究 结合高 精度多组学挖掘与体内外模型验证等 体系 ,从围着床胚胎主要谱系及其亚群特异性DNA加甲基化模式、基因组元件上父母源DNAme差异、启动子DNAme与RNAex协同变化等多个角度,系统解析了围着床胚胎DNAme和RNAex协同动态调控模式。

作者通过多组学测序中的 RNA 测序分别挑选出 E3.5-E5.5 小鼠胚胎 细胞用于单细胞 DNAme 测序 ,结果显示 着床后谱系均经历了全基因组甲基化水平的剧烈升高,其中胚内谱系( 胚胎上胚层( epiblast , EPI ) )的 DNAme 重建速度与水平显著 高于胚外谱系 (内脏内胚层( visceral endoderm , VE ) 和 胚外外胚层( extraembryonic ectoderm , ExE ) ) 。 小鼠、猴和人类在受精后都经历了全基因组去甲基化过程,并在围着床阶段降至最低水平,着床后重新建立谱系特异的 DNAme 模式。此外, VE 亚群在基因组元件和 VE 亚群特异表达基因上均呈现出差异 DNAme , 表明 VE 亚群命运决定过程中也经历了各自的 DNAme 动态变化。

父母源差异性 DNAme 在印记基因的表达和转座元件的不对称沉默中发挥重要作用【2, 3】, 然而哺乳动物早期发育中该差异贯穿 PPT 全程的规律仍未系统揭示。 作者 发现 早期胚胎发育过程中父母源 DNAme 差异的消失呈现出元件亚型特异性的时序差异,且这一现象与小鼠的性别和品系无关。 值得注意的是,各类父母源基因组元件(尤其是转座子、逆转座子等区域)的异步动态变化,是否参与早期胚胎基因表达调控并影响谱系命运值得关注。

启动子差异 DNAme 分析显示, E5.5 胚胎存在 EPI 特异性低 DNAme 启动子,相关基因显著富集于 E6.5 原肠胚形成等关键发育通路。例如原肠运动相关基因 Brachyury ( T )在 E5.5 EPI 中提前形成 EPI 特异性低 DNAme ,并在 E6.5 原条( primitive streak, PS )中特异性激活表达。 VE/ExE 特异性低甲基化启动子相关基因主要参与调控消化系统与胎盘发育。这些谱系特异性启动子低甲基化基因与 后续谱系特化和细胞命运决定密切相关,提示启动子甲基化状态可能通过 " 表观遗传预编程 " 机制预先调控各谱系基因开关,从而限制细胞向非目标谱系分化。

整合分析表明,围着床期 EPI 中大部分基因呈现经典 DNAme-RNAex 负相关模式(即启动子高甲基化抑制基因表达)。同时,少量基因存在启动子甲基化与 RNAex 正协同变化模式,且该模式在小鼠和人类各谱系中保守。通过过表达 / 敲除 Dnmt3a/b 的 mESCs 模型及分析 Dnmt1/3a/3b 三敲胚胎 EPI ,进一步验证此类非经典 DNAme-RNAex 正协同模式在干细胞和胚胎发育中的普适性。多维度调控因子分析提示,该表观遗传调控模式可能通过排斥 CTCF 、招募特异性激活因子(如 Znf692 )等多维分子机制共同调控谱系发育基因表达。

总之,这项研究揭示了围着床胚胎谱系特异的 DNAme 动态 变化 及 VE 亚群 DNAme 差异模式;解析了不同基因组元件上父母源 DNAme 差异的非 同步消失规律;鉴定了围着床期启动子 DNAme-RNAex 的多样化动态模式,特别发现一类 DNAme-RNAex 正协同变化的非经典分子特征,为理解胚胎发育中表观遗传与基因表达的互 作关系 提供了新视角。

清华大学生命科学学院 周帆 副教授为该论文的通讯作者。周帆课题组 2023 级博士生 朱庆元 和 2021 级博士生 刘莹 为并列第一作者,参与该工作的还有 2023 级博士生 郝鑫 、 2020 级博士生 鄢胜镒 、 2020 级博士生 葛吉涛 和 2023 级博士生 郑长青 。这项研究还得到了昌平国家实验室 任仙文 研究员的大力支持。清华大学 颉伟 教授及实验室成员 卢绪坤 、 吴 希 和 王利娟 博士、北京大学 季雄 教授及实验室成员 蒋永鹏 博士、北京大学 伊成器 教授及实验室成员 杨锦民 博士生、中科院脑智卓越中心 周昌阳 研究员、清华大学 孟安明 教授及实验室成员 张天奕 博士生,哥伦比亚大学 X. Shawn Liu 教授,中科院生物物理研究所的 朱冰 研究员为本研究提供了实验试剂与技术、课题讨论等重要帮助和启发 。

制版人: 十一

参考文献

[1] Zhou, F., Wang, R., Yuan, P., Ren, Y., Mao, Y., Li, R., Lian, Y., Li, J., Wen, L., Yan, L., et al. (2019). Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation.Nature572, 660-664. 10.1038/s41586-019-1500-0.

[2] Guo, F., Li, L., Li, J., Wu, X., Hu, B., Zhu, P., Wen, L., and Tang, F. (2017). Single-cell multi-omics sequencing of mouse early embryos and embryonic stem cells.Cell Res27, 967-988. 10.1038/cr.2017.82.

[3] Smith, Z.D., and Meissner, A. (2013). DNA methylation: roles in mammalian development.Nat Rev Genet14, 204-220. 10.1038/nrg3354.

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