柳叶刀 | 针对眼耳疾病的基因治疗有哪些挑战？
更新时间：2025-03-12 17:57 浏览量：1
《柳叶刀》（The Lancet）发表了一项使用基因补充疗法治疗AIPL1相关视网膜营养不良儿童的首次人体（first-in-human）干预性研究。该疾病会导致患儿从出生起就出现严重的视力损害。在接受治疗后，参与研究的4名儿童显示出功能性视力的改善，且未出现严重不良反应。
遗传性视网膜疾病（inherited retinal diseases，IRDs）在全球影响约500-600万人，这是一组由超过300个决定视网膜细胞结构和功能的定位基因突变导致的异质性疾病。除AIPL1以外，其他决定视网膜功能的基因也已成为类似疗法的靶点，通常通过重组腺相关病毒递送目标基因[1]，但目前只有针对RPE65基因突变的voretigene neparvovec获批准用于治疗IRDs[2]。一些先天性耳聋的基因疗法研究也取得了令人期待的成果[3]。这些初步发现令人鼓舞，为那些受影响人群带来了希望，但这对盲人和聋人群体意味着什么？这些疗法又面临哪些挑战？
基因疗法的推广并非一帆风顺，面临的困难主要与副作用和复杂技术有关。此外，这种疗法并不适用于所有的遗传疾病。视网膜和耳朵是基因治疗的理想部位。通过手术方式将载体递送到这两个部位相对较容易，从而能够进行局部治疗并减少载体需求，从而降低可能的副作用和免疫反应。将病毒载体递送到目标细胞的效果也很容易检测，而且由于视网膜和耳部细胞大多不会分裂，因此治疗基因在单次治疗后可长期维持，这意味着有可能通过一次性干预提供长期益处。
这些干预措施能够改变患者的生活。视觉感知的获得是一个循序渐进的过程，依赖于出生后发育过程中视觉刺激的暴露。随着眼睛的发育，视觉皮层也随之发育，而在关键发育期之后，由于失明导致的神经解剖学变化将不可逆转，因此早期干预至关重要。值得重视的是，虽然在某些情况下可以用人工耳蜗来治疗耳聋，但几乎没有治疗IRDs的有效方法。视力是生命早期塑造社会大脑（social brain）的主要影响因素，视力受损的儿童在沟通、行动和行为等方面出现发育迟缓的风险更高[4]。同样，对于先天耳聋且未接受早期干预的儿童，其识字能力较差的风险以及生活质量降低的风险也会增加[5]。接受AIPL1基因治疗的儿童的父母和老师报告称，接受治疗后，儿童的行为发生了积极变化。这表明，基因疗法的益处不仅限于视力改善。
费用和可及性是这些疗法面临的主要挑战[6]。据估计，使用voretigene neparvovec治疗每只眼睛的费用高达425,000美元。在本研究中，基因疗法是在英国药品和健康产品管理局（Medicines and Health products Regulatory Authority）的特别许可下进行的，并由慈善组织和小型营利性实体资助。IRDs面临的一个挑战是在终点评估上获得监管一致性，因为适用于黄斑变性等其他视网膜疾病的视力指标并不适用于大多数IRDs。为了将这些治疗选择成功转化为临床实践并惠及最需要的患者，学术中心、监管机构和企业之间的密切合作至关重要。例如，美国的定制基因治疗联盟（Bespoke Gene Therapy Consortium）正在建立平台和标准[7]，以加速定制基因疗法的开发和交付。
即使获得批准，这些疗法也只能惠及一小部分盲人或聋人，而所谓“治愈”的承诺不应削弱那些为改善包容性和可及性而进行的社会投资，如资助手语培训或盲文教学。许多聋人或盲人过着幸福且充实的生活，他们往往把耳聋或失明视为自身身份的积极方面，而非一种需要治愈的疾病。在有关基因疗法的社会决策中，必须将受遗传疾病和残疾影响的群体纳入讨论，并给予优先考虑[8]。
治疗先天性失明和耳聋的基因疗法所取得的进展，应该是对支持盲人和聋人群体承诺的补充，而非削弱。尽管这些疗法尚处于早期阶段，且需要更长时间的随访研究，但它们对患者具有变革性的潜力。即使早期治疗带来的视力改善不能长期持续，但在生命早期阶段实现的发育里程碑仍可能极大地改善儿童及其家庭的生活质量。END
参考文献
[1]For more on gene therapy for inherited retinal diseases caused by a gene other than AIPL1 see Articles Lancet 2024; 404: 962–70
[2]For more on voretigene neparvovec treatment for RPE65 mutation see Articles Lancet 2017; 390: 849–60
[3]For more on gene therapy for congenital deafness see Articles Lancet 2024; 403: 2317–25
[4]For more on the association between visual impairment and development delay see Dev Med Child Neurol 2002; 44: 782–91, Dev Med Child Neurol 2017; 59: 725–31, and J Child Psychol Psychiatry 2021; 62: 742–50
[5]For more on outcomes for children who are born deaf see Ear Hear 2006; 27: 286–98
[6]For more on the estimated costs of gene therapy in the USA see Gene Ther 2023; 30: 761–73
[7]For more on development of gene therapies in the USA see https://ncats.nih.gov/research/research-activities/BGTC
[8]For more on attitudes of people with inherited retinal conditions towards gene editing see Mol Genet Genomic Med 2019; 7: e00803
https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(23)00206-2/fulltext
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https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00339-3