年度盘点丨张会来教授：2024年滤泡性淋巴瘤进展
更新时间：2025-02-06 18:46 浏览量：1
编者按：近年来，血液肿瘤领域迎来了诸多鼓舞人心的突破，其中中国学者在细胞治疗领域的研究贡献日益显著，极大地助力推动该领域的学科建设与临床实践的发展。值此新年之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请天津医科大学肿瘤医院张会来教授，对滤泡性淋巴瘤现状与进展进行深入的回顾与总结，旨在为临床诊疗实践与未来研究方向提供宝贵的参考与启示。
滤泡性淋巴瘤（FL）作为淋巴系统的一种恶性肿瘤，其治疗目标正逐步向“功能性治愈”迈进。据临床数据显示，在FL患者中，约有1/3的患者在其一生中仅需接受≤1线FL治疗，且另有1/3接受二线治疗的患者同样可能拥有长达数十年的生存期，这一积极现象揭示了FL治疗的显著进步，其中，“功能性治愈”，即指患者虽未完全根除疾病，却能够长期存活，且淋巴瘤对其生活质量和预期寿命不构成显著影响。然而，值得注意的是，FL患者的预后存在显著的个体差异，约10%的患者生存时间少于5年，这一群体主要包括在一线化疗免疫治疗后早期复发、发生组织学转化或多次复发的患者，其预后相对较差，治疗难度也更大。
2024年，众多关于FL的研究进展为治疗领域提供了新的思路和策略。本文将从一线治疗和复发/难治性（R/R）FL治疗两个方面，对FL的最新研究进展进行阐述，以期为临床实践提供参考。
FL一线治疗进展
01、老年FL治疗时机
对于老年滤泡性淋巴瘤患者的治疗时机，2024年的若干研究提供了新的见解与思考。其中一项单中心回顾性研究深入探讨了老年患者与年轻患者在治疗策略上的差异如何影响预后情况。该研究纳入了2008年1月至2023年1月期间新诊断的1-3A级FL患者，并基于FLIPI-24风险模型，将年龄≥75岁的患者定义为老年人群。研究结果显示，在总共188例纳入研究的患者中，有19%的患者年龄≥75岁。与年轻患者相比，老年患者满足滤泡性淋巴瘤组（GELF）标准的比例显著更高（57.6% vs. 36.1%），然而，在接受观察等待治疗（W&W）方面，两组患者的比例却相当（55.6% vs. 59.9%），且至首次治疗时间（TTFT）无显著差异（P=0.51）。尽管如此，值得注意的是，老年患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均明显短于年轻患者。这一发现提示，老年FL患者的预后相对较差，治疗开始较晚可能是导致这一结果的部分原因。然而，该结论仍需进一步的多中心研究来加以验证。
另一项值得关注的回顾性研究则在澳大利亚的8个研究中心展开，该研究聚焦于利妥昔单抗时代采用观察等待策略管理新诊断FL患者的潜在风险与实践。研究纳入了2004年至2018年间新诊断的1-3A级FL患者，且观察等待时间≥3个月。研究结果显示，在276例纳入研究的患者中，中位随访时间5.5年时，TTNT为4.98年，有49%的患者在5年时仍未接受治疗，其中28.7%的患者在观察等待期间出现了不良反应。尽管观察等待策略对大部分患者而言是安全的，但仍有10%的患者出现了终端器官功能障碍，5年转化率高达11.2%。此外，研究还确定了与TTNT相关的因素，包括基线乳酸脱氢酶（LDH）水平升高和淋巴结受累数＞4个，这些因素有助于实现更为“积极”的观察等待策略，并为患者咨询提供了重要依据。
02、“去/减化疗”探索
随着医药科技的持续进步，靶向药物在FL的治疗中已展现出卓越的疗效，并且其不良反应特征与传统的化疗联合免疫治疗方案截然不同，这一变化有力地推动了FL一线治疗策略向“去化疗”或“减化疗”的方向迈进。
RELEVENCE研究是一项具有里程碑意义的研究，它对比了利妥昔单抗联合化疗方案与利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案在FL患者中的疗效与安全性。研究结果显示，相较于化疗联合方案，R2方案在降低3/4级不良反应（AE）发生率方面表现出明显优势（32% vs. 50%），同时，任何级别的发热性中性粒减少发生率也显著降低（2% vs. 7%），但R2方案在3/4级皮肤反应的发生率上相对较高（7% vs. 1%）。在疗效评估方面，两组的PFS和OS并未观察到显著差异。这些发现进一步证实了“去化疗”策略在FL一线治疗中的潜在价值和广阔应用前景。
此外，当前还有多项针对不同新药组合的临床研究正在如火如荼地进行中，这些研究旨在进一步探索和优化“去/减化疗”的治疗方案。这些新药组合涵盖了多种类别，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、双特异性抗体、分子胶以及EZH2抑制剂等，它们为FL患者提供了更多元化、更个性化的治疗选择。
03、新药临床研究进展
阿可替尼联合R2方案在初治FL中的研究纳入了24例患者，中位年龄为62岁（年龄范围：40-82岁）。其中，FLIPI评分显示中危患者占46%，高危患者占25%。阿可替尼的用药周期为13个周期，而R2方案则在第2至13个周期中使用。研究结果显示，客观缓解率（ORR）达到了100%，且完全缓解（CR）率从治疗3个月时的62.5%提升至6个月时的92%，2年PFS为79.2%，2年OS为91.7%，且该治疗方案总体安全性良好。此外，研究表明在R2基础上加入阿可替尼，对CD4+T细胞、单核细胞和调节性NK细胞具有正向影响。
LEVERAGE研究是一项针对未经治疗的FL患者的Ib/II期研究，旨在探索奥妥珠单抗（OBI）、来那度胺（LEN）和维奈克拉（VEN）三药联合的疗效和安全性。该研究共纳入了50例患者，结果显示所有剂量组的受试者ORR为91%，CR率为83%；在RP2D组中，受试者ORR为91%，CR率更是高达86%。全人群的2年PFS率为92%，2年OS率为100%。然而，该三药联合方案存在累积血液毒性的问题，需重点监测与处理。
MITHIC-FL1研究是一项II期研究，旨在评估莫妥珠单抗皮下给药在未经治疗、高肿瘤负荷、1-3a级FL患者中的疗效和安全性。中位随访时间为13.3个月，在76例可评估人群和意向治疗（ITT）人群中，CR率分别为80%和78%。ITT人群的12个月PFS率为90.7%，12个月OS率为98.7%，且可评估人群中的86%患者肿瘤负荷自基线降低≥80%。同时，该治疗方案安全性良好，皮下莫妥珠单抗在门诊给药时表现出良好的耐受性，注射部位反应和细胞因子释放综合征（CRS）主要为1级。
在他泽司他联合减程苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）一线治疗高肿瘤负荷（HTB）FL的I/II期临床试验的I期阶段，共入组了12例受试者。治疗结束时，CR率为100%，且总体耐受性良好。未发现剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）确定为800mg每日两次（BID），并将作为II期部分的推荐剂量（RP2D）。
以上研究为FL患者提供了新的治疗选择和依据，将有助于进一步优化FL的治疗策略。
R/R FL治疗进展
当前，针对R/R FL患者的治疗策略尚未形成统一标准，临床决策需全面考量患者既往治疗方案的有效性、缓解持续时间、年龄、一般身体状况以及治疗目标等多重因素，以期为患者量身选定最为适宜的治疗路径。对于经历早期复发的患者，推荐采用非交叉耐药的治疗方案，并应谨慎评估蒽环类药物可能引发的剂量限制性毒性，确保治疗的安全性与有效性。
近年来，一系列新药方案如雨后春笋般涌现，为R/R FL患者带来了更为丰富多样的治疗选择,例如BTK抑制剂、EZH2抑制剂、免疫药物以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等，均展现出令人瞩目的疗效。此外，参与临床试验也成了患者获取前沿治疗手段的重要途径，其中包括双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、抗体偶联药物（ADCs）以及新型治疗方案组合等，均为患者提供了新的治疗希望。
与此同时，传统治疗选择如免疫化疗方案、放疗以及大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）等，仍在R/R FL患者的治疗中发挥着不可或缺的作用，为部分患者提供了有效的疾病控制手段。总之，新药方案的引入与传统治疗方法的结合，共同构建了一个多元化、个体化的治疗体系，为患者带来了更加全面、有效的治疗选择。
01、R/R FL治疗领域热点问题
1. 转化性滤泡性淋巴瘤（tFL）的治疗策略：2024年一项回顾性分析揭示了CAR-T疗法在克服转化性滤泡性淋巴瘤不良预后方面的潜力。该研究对比了原发性弥漫大B细胞淋巴瘤（dnDLBCL）与tFL患者的临床资料。研究结果显示，tFL患者接受CAR-T治疗后的3年OS率显著高于原发性DLBCL患者（59% vs 39%）。此外，CAR-T疗法似乎还能有效缓解双打击淋巴瘤（DHL）对tFL患者造成的不良预后影响。
2.移植在FL治疗中的地位：在新药不断涌现的治疗时代，自体移植（ASCT）和异基因移植（allo-HSCT）在滤泡性淋巴瘤（FL）治疗中的地位依然重要。一项由欧洲血液和骨髓移植学会淋巴瘤工作组进行的回顾性分析表明，这两种移植方式可使部分FL患者获得持久的疾病控制。自体SCT可实现持久缓解，且毒性反应在可接受范围内，但复发率较高（3年复发率为41%）。而异体SCT则对一部分患者有效，甚至可能实现治愈，但非复发死亡率较高（5年非复发死亡率为30%）。因此，在CAR-T细胞疗法和双特异性抗体不可用或经治情况下，移植仍可作为一种有效的治疗选择。
3.无化疗R2方案的优化策略：R2方案的推出标志着FL患者无化疗时代的到来，然而目前R2方案的CR率相对较低，如AUGMENT研究中R2组的CR率仅为34%。因此，探索“R2+X”方案以进一步优化治疗结局已成为当前研究的热点。
inMIND研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、国际多中心3期临床试验，旨在评估在来那度胺联合利妥昔单抗治疗R/R FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的基础上加用坦昔妥单抗（Tafasitamab，tafa）的疗效和安全性。中位随访14.1个月的结果显示，len+R联合Tafa显著降低了疾病进展、复发或死亡的风险，研究者评估的中位PFS为22.4个月，同时PET评估的CR率及ORR也显著提升，且安全性可控。
此外，Epcore NHL-2研究评估了12周期固定疗程的Epcoritamab联合R2在R/R FL患者中的疗效和安全性，结果显示该方案在包括高危患者在内的人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，ORR为96%，CR率为87%，可评估人群中88%的患者达到微小残留病（MRD）阴性；24个月PFS和OS分别为70%和90%。
4.小分子抑制剂在FL治疗中的前景：鉴于FL肿瘤微环境的复杂性，BCR信号作为FL肿瘤细胞生长增殖的必要条件，已成为重要的治疗靶点。利用激酶抑制剂干扰BCR信号的靶向方法已成为有效的治疗手段。
ROSEWOOD研究是一项全球随机II期研究，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗R/R FL患者的疗效和安全性。结果显示，泽布替尼+奥妥珠单抗（ZO）组独立审查委员会（IRC）评估的ORR显著高于奥妥珠单抗（O）组（69% vs 45.8%），CR率也显著高于O组（39.3% vs 19.4%），中位PFS为28.0个月 vs 10.4个月。
BGB-16673是一种双价小分子，可通过与BTK和E3连接酶特异性结合来诱导BTK降解，有克服耐药突变（如BTK C481S、C481F、C481Y、L528W和V416L）的潜力。CaDAnCe-101研究是一项1/2期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估BTK降解剂BGB-16673在R/R B细胞恶性肿瘤患者中的疗效及安全性。初步结果显示，单药BGB-16673治疗多线经治（中位4.5线）FL患者的ORR可达50%，CR率为12.5%（1/8），且安全性良好、耐受性高。
02、真实世界临床决策考量
在真实世界的临床实践中，R/R FL的治疗面临着一系列复杂而严峻的挑战，尤其是针对那些处于疾病早期阶段或经历反复复发的患者。在制定治疗方案时，必须全面而审慎地考量诸多因素，包括但不限于患者的治疗负担、疾病进展速度、肿瘤体积、症状，以及患者的年龄、体质状况、个人偏好、治疗费用等个人因素。
对于年轻且生理状态良好的患者，或是那些疾病快速进展、早期复发的高危患者，可酌情采取更为积极且创新的治疗策略。在此过程中，治疗方案的实施顺序同样至关重要，需细致评估患者的T细胞免疫状态，并探讨在苯达莫司汀为基础的治疗后，采用CAR-T疗法的潜在可行性。
相比之下，老年患者往往在治疗过程中更易遭受毒性反应的侵扰，且其免疫应答机制亦可能发生改变。针对此类患者，除采取降低剂量和强度的免疫化疗方案外，还应积极探索多种非化学免疫治疗手段，如R2方案、EZH2抑制剂、BTK抑制剂及双特异性抗体等。治疗方案的最终选择应基于对不同方案毒性特征的深入理解，并与患者进行充分沟通，共同决策。
值得注意的是，虽然R2方案遵循固定的治疗疗程，但对于肾功能受损或血细胞减少的患者，需依据具体情况调整药物剂量。此外，EZH2抑制剂通常表现出良好的耐受性，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZG方案）输液相关反应的发生率较低，在虚弱或体能状态欠佳的患者中展现出一定优势。
总结
随着对FL疾病生物学特性的深刻洞察，新药时代的到来无疑为FL的临床治疗开辟了更为广阔的空间，同时也带来了前所未有的机遇与挑战。在治疗FL，特别是R/R FL的过程中，治疗方法与药物的创新层出不穷，如何精准把握用药时机、科学规划用药顺序及优化药物组合策略，已成为摆在临床医生面前的一项重大课题。
针对转化型FL，真实世界的回顾性研究已明确证实，CAR-T治疗能够为部分患者带来显著的临床获益。尽管移植在FL治疗领域的重要性有所减弱，但在某些特定情境下，它依然不失为一种有效的治疗选项。
当前，R/R FL的治疗趋势正逐渐倾向于采用无化疗的新型疗法，为患者提供了更高的临床缓解率和更加多元化的治疗选择。然而，在临床实践中，必须全面考量患者的具体状况、治疗目标、药物特性、安全性以及可及性等诸多因素，以期为患者量身定制出最为适宜的治疗方案。
— 天肿成果 —
2024年，天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科在FL研究领域取得了多项成果。团队针对滤泡淋巴瘤组织学分级相关的临床特征与遗传改变进行了深入研究，通过全外显子测序技术，全面描绘了从FL1-2、FL3A、FL3B至FL/DLBCL各组织学亚型的临床特征及其遗传图谱。尤为重要的是，研究发现FL3B级具有独特的临床及遗传特性，且与预后不良紧密相关，这一发现为临床决策提供了重要依据。
在原发性胃肠道滤泡性淋巴瘤（PGI-FL）的流行病学特征及预后研究方面，天肿淋巴瘤团队成功构建了预测PGI-FL患者生存情况的列线图模型，并经验证确认其可作为个体化预测患者生存的有效工具。该模型将患者细分为低危、中危和高危三个风险组，有助于临床医生精准识别高危患者群体，从而制定更为适宜的个体化治疗方案，以期达到最佳治疗效果。
此外，天肿淋巴瘤团队还对奥妥珠单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤的安全性和有效性进行了深入的回顾性研究，共纳入153例接受奥妥珠单抗加苯达莫司汀（GB）方案治疗的FL患者，以及148例接受奥妥珠单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（G-CHOP）作为一线治疗的FL患者。研究结果显示，基于奥妥珠单抗的治疗方案（无论是GB还是G-CHOP）均展现出良好的治疗效果，且安全性可控。同时，GB与G-CHOP两种方案在治疗结果上呈现出一致性，为临床用药提供了更多选择依据。