陈丽昆教授：20年深耕肺癌脑转移，累累硕果闪耀国际舞台| WCLC 2025

发布时间：2025-09-13 21:16:14 浏览量：1

当地时间2025年9月6-9日，第26届世界肺癌大会（WCLC 2025）在西班牙巴塞罗那盛大召开，作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会，这里汇聚了7000余名全球专家学者，共探胸部肿瘤诊疗前沿进展。在本届大会上，中国学者贡献40+口头报告，展现了从“跟跑”到“领跑”的科研实力。

其中中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队凭借多项肺癌脑转移领域的创新研究跻身口头报告环节，为临床难题破解提供中国方案。值此之际，“医学界”特别对话陈丽昆教授，深度解读团队研究成果，剖析其对临床实践的变革意义，并展望未来探索方向。

2025 WCLC，解锁肺癌脑转移诊疗新突破

医学界：2025 WCLC年会盛况空前，您团队多项研究入选口头报告，成果喜人。能否请您总结性地为我们进行介绍，分享本次团队研究成果？

陈丽昆教授：

本次WCLC我们团队的研究方向主要聚焦肺癌脑转移，覆盖驱动基因阴性与阳性两大核心人群，其中驱动基因阴性方向有2项临床研究，驱动基因阳性方向则包含1项临床研究与1项转化研究，均为全球首创或领先设计，希望能为不同亚型患者的治疗提供新选择。

驱动基因阴性人群，联合方案展现显著获益

对于驱动基因阴性人群，这类患者缺乏针对性靶向治疗，内科治疗主要依赖化疗、免疫、抗血管生成三大类药物，我们针对初诊初治患者开展了两项前瞻性研究，均为全球首创式的临床探索。

BAP BRAIN研究是一项随机对照Ⅲ期研究，纳入无EGFR/ALK突变、无需紧急局部脑放疗（无症状或症状经脱水治疗可控）的初治非鳞状NSCLC脑转移患者，按1:1随机分两组：一组接受培美曲塞+铂类单纯化疗（4-6周期，后续培美曲塞维持），另一组在化疗基础上加用贝伐珠单抗（4-6周期，后续贝伐珠单抗联合培美曲塞维持），主要终点为颅内无进展生存期（iPFS）。

研究共纳入153例患者，中位随访16.8个月，结果非常亮眼：贝伐珠单抗联合化疗组中位iPFS达11.07个月，较单纯化疗组的5.73个月显著延长（HR=0.439，P贝伐珠单抗联合组颅内客观缓解率（iORR）69.6%，是单纯化疗组（32.4%）的两倍多；全身ORR 58.2% vs 27.0%，同样翻倍。尤其值得关注的是，脑转移伴脑水肿患者中，联合组水肿缓解率达88.9%，远超化疗组的34.9%。而水肿改善不仅能缓解患者症状，更能为药物输送创造良好条件，这也是颅内疗效优越的重要原因。

生存数据上，贝伐珠单抗中位总生存期（OS）达28.07个月，较化疗组的18.53个月延长近10个月，虽因后续治疗差异导致OS未达统计学显著（P=0.162），但前3年生存曲线明显分开，充分体现了联合方案的早期获益优势。

基于BAP BRAIN研究中贝伐珠单抗联合化疗取得的阳性结果，以及免疫治疗在脑转移中展现出的初步潜力，我们团队进一步提出了一个更前沿的科学问题：在驱动基因阴性NSCLC脑转移一线治疗中，将化疗、免疫与抗血管三类机制不同的药物进行“四药联合”，能否实现疗效的跨越式提升？SUPER BRAIN研究应运而生。

SUPER BRAIN研究是一项探索“超级组合”，即斯鲁利单抗（PD-1抑制剂）+贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）+培美曲塞+铂类的四药联合方案一线治疗驱动基因阴性非鳞状NSCLC伴脑转移的Ⅱ期临床研究，这也是全球首个针对驱动基因阴性NSCLC脑转移的前瞻性四药联合研究。

这一设计理念与本次WCLC大会上中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授报告的ASTRUM-002研究不谋而合。从ASTRUM-002研究结果可见，对比单纯化疗，斯鲁利单抗联合化疗（三药组）显著改善脑转移患者中位PFS，提示非鳞癌脑转移患者是斯鲁利单抗的优势人群之一。同时，在斯鲁利单抗联合化疗基础上加入贝伐珠单抗（四药组）仍展现了中位PFS获益趋势，为SUPER BRAIN研究提供了间接的循证支持。

而SUPER BRAIN 研究结果亦令人惊艳，四药联合方案取得了长达13.1个月的iPFS，可能成为有史以来疗效最好的系统性治疗策略，并超越了当前诸多免疫联合一线治疗方案在脑转移人群中所报告的数据。基于四药方案的显著疗效，SUPER BRAIN研究在全国多中心快速完成入组，为广大脑转移受试者实现了令人鼓舞的疗效获益。

驱动基因阳性人群，聚焦棘手的“耐药后治疗”

再看驱动基因阳性人群，我们聚焦临床更棘手的“耐药后治疗”，带来1项临床研究与1项转化研究。临床研究针对三代EGFR-TKI耐药患者，探索“双倍剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗”方案，已取得6.37个月的中位PFS，为耐药后治疗提供了极具潜力的新选择。

转化研究则是我们的重点突破——脑脊液多组学研究肺癌脑转移EGFR-TKI耐药后基因和免疫微环境的变化：收集EGFR突变肺癌脑转移患者基线和TKI耐药后患者的脑脊液进行ctDNA检测、单细胞测序、流式和ELISA检测，发现耐药后脑脊液呈现更高的基因组不稳定性和瘤内异质性，并且与患者不良预后相关。脑转移耐药后与外周血相比，更多为EGFR非依赖和未知的耐药突变。脑脊液单细胞测序发现耐药后脑转移呈现抑制的免疫微环境特征，并且T细胞明显下降，巨噬细胞明显增多，增多巨噬细胞呈现免疫抑制和脂质代谢增强的表型特征。

此外，我们通过单细胞测序在脑脊液中发现一组干性特征的上皮细胞，可能发展为TKI耐药后脑膜转移。这项研究全面揭示了EGFR突变型NSCLC伴脑转移患者TKI耐药后的基因组特征及肿瘤微环境重塑情况，为这部分患者TKI耐药后的治疗提供了潜在的靶点策略。

20年深耕终成硕果，四大方向开启未来探索

医学界：您认为目前团队该系列研究取得的成果，对于改变 NSCLC 脑转移患者的临床实践有何重要意义？基于当前结果，您认为还有哪些值得进一步探索的方向？

陈丽昆教授：

我们团队20年来始终坚持“临床+转化”双轨并行——临床研究聚焦患者未被满足的治疗需求，转化研究则为临床突破提供机制支撑与靶点方向，以切实为肺癌诊疗实践带来获益。针对未来脑转移临床治疗的进一步发展，可以从四个方向进行突破。

首先，应聚焦新药在脑转移领域的前瞻性验证。肺癌脑转移治疗的进步离不开内科药物的创新。目前我们已启动两项全球首创研究：其中一类是双抗药物，依沃西单抗联合方案一线治疗肺癌脑转移的IVO BRAIN研究。不同于以往传统的多药联合，该研究将理念升级为双抗介导的精准靶向联合；另一类是ADC药物，针对芦康沙妥珠单抗等药物的脑转移研究已入组部分患者。尽管学界曾普遍担忧ADC等大分子药物难以透过血脑屏障，但我们在临床观察中发现，脑转移患者的血脑屏障存在部分破坏，这为药物渗透创造了潜在条件，后续将通过严谨的研究数据验证其颅内抗肿瘤活性。

二是基于现有药物和方案的优化升级。实现个体化治疗的关键，是要先精准识别出哪些患者适合“加法”，哪些患者可通过“减法”规避不必要的毒性负担，这是当前临床实践中亟待解决的问题。而实现这一目标的核心在于生物标志物的挖掘，尽管目前相关探索仍面临挑战，但我们团队已开展针对性研究，例如在脑脊液、脑转移瘤标本中筛选免疫相关生物标志物，同时探索与抗血管生成联合免疫治疗疗效相关的标志物，这些方向将为后续个体化方案制定提供关键支撑。

三是多学科协作（MDT）优化局部与全身治疗时机。随着内科药物治疗的突破，其在综合治疗中的作用日益凸显，但局部治疗（手术、放疗）在高颅压、占位效应显著等特殊患者中仍不可或缺。因此，如何精准把握内科与局部治疗的衔接时机，成为综合治疗成功的关键。为此，我们积极推动MDT落地：一是牵头成立中山大学肿瘤防治中心脑转移瘤会诊中心，每月定期开展疑难病例会诊，及时协调神经外科、放疗科制定局部干预方案，并与神经外科合作举办“羊城肿瘤脑转移综合诊疗专家论坛”。此外，我们启动了全球首个“EGFR突变肺癌脑部寡转移早期vs延迟脑放疗”的随机对照研究，探索“寡转移放疗时机”这一全球争议问题。未来我们还将探索手术、放疗与新药联合的最佳模式，进一步完善肺癌综合治疗体系。

最后，是脑转移机制探索与预防研究。这是从根源上改善患者预后的关键课题，比如临床中EGFR突变患者脑转移发生率较高，如何通过机制研究明确其高发原因，并据此制定干预策略以降低或延缓脑转移发生？此外，脑转移患者后续进展为脑膜转移的风险及应对同样重要。脑膜转移预后极差，且全球范围内尚无有效诊疗手段，若患者对内科治疗无应答，病情进展往往迅速，也是需要我们攻克的临床难题。

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