中山医院内分泌科专题讲座｜疑难病例讨论（歌舞伎面谱综合征）——何泱医生

发布时间：2025-09-18 22:26:50  浏览量：1

疑难病例讨论

2025年7月16日，复旦大学附属中山医院内分泌科开展了疑难病例讨论。本次业务学习由卞华主任主持，何泱医生主讲，多位外院医生线上参与，科室全体医生、规培医生、进修医生参加学习。

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首先何泱医生详细介绍了病例，患者是一名20岁男性，因“发现血糖升高3月余”入院。患者3月余前体检发现空腹血糖13.3mmol/L、尿酮体1+，伴体重下降、泡沫尿，否认多尿、多饮、多食症状，否认恶心、呕吐、腹痛，2025-2-11于外院内分泌科住院诊治，查糖化血红蛋白：12.9%，尿酮体阴性，血β羟丁酸1.11mmol/L，未见血酮体报告，血气分析大致正常，馒头餐试验（空腹-1h-2h）示血糖8.6-16.7-19.2mmol/L，胰岛素6.9-16.5-23.9uU/ml，C肽2.52-4.0-5.4ng/ml，糖尿病自身抗体谱阴性，尿ACR 114mg/L，考虑糖尿病伴多个并发症、糖尿病酮症、糖尿病肾病”，予二甲双胍0.25g tid+伏格列波糖0.2mg tid po控制血糖联合替米沙坦40mg qd改善蛋白尿治疗，监测空腹血糖5.0-6.8mmol/L，餐后血糖：8.0-10.8mmol/L，CBG提示TIR 80.6%。外院住院期间发现PTH升高92.2pg/ml，Ca2.29mmol/L，P1.27mmol/L，25(OH)D 8.5ng/ml，骨密度提示骨量减少，考虑维生素D缺乏引起继发性甲旁亢可能大，予钙尔奇0.6g qd+骨化三醇0.25ug qd口服；规律服药1月后复查PTH仍升高97.5pg/ml，因补充维生素D后PTH无明显下降、合并异常体貌、体短、短指畸形、智力低下、早发糖尿病等异常，且母亲有类似表现，考虑不能除外假性甲旁减、特殊类型糖尿病，遂完善患者及其父母血样全外显子测序（含线粒体），结果提示“未检出与受检者临床表型相关或部分相关的致病或可能致病的基因变异”。既往有高血压病史3月余，血压最高达170/90mmHg，平日服用替米沙坦片40mg qd po 降压，血压控制可；高脂血症3月余，服用瑞舒伐他汀钙片10mg qd po；肾结石病史，未系统诊治；自幼即发现短指畸形、智力轻中度异常、体貌异常，自幼有反复发作热性惊厥病史，自幼身高较同龄人矮。2023因跌倒致左髌骨脱位于东方肝胆医院曾受“左髌骨脱位行内固定术”，术后愈合可。无特殊药物应用史，无烟酒等不良嗜好。否认父母近亲婚配，母亲患糖尿病 （起病年龄35岁），母亲患类似先天性短指畸形及智力缺陷。体格检查：生命体征平稳，身高：163cm，体重：79.70kg，BMI:30.0kg/m2，腰围：108cm；臀围：96cm，腰臀比：1.125。对答切题，眼距宽，睑裂长，弓形眉，眉外侧三分之一稀疏，上唇薄，下唇厚，牙列不齐，脊柱后凸、头发稀疏、双侧乳腺发育、四肢短指/趾畸形，Tanner分期 IV期。余查体无殊。患者入院后查空腹血糖7mmol/L，糖化血红蛋白8.6%，酮体（-），糖尿病自身抗体（-），精氨酸试验提示胰岛功能尚可，丙氨酸氨基转移酶 52U/L↑，门冬氨酸氨基转移酶 26U/L，3次尿ACR：80.5/65.7/58.9ug/mg Cr，24h尿蛋白定量0.14/0.14g/24h，余血常规、粪常规、肾功能、血脂、电解质、出凝血、心肌标记物、肿瘤指标、甲状腺功能、性激素、ACTH-皮质醇节律、骨代谢指标包括甲状旁腺激素基本正常。辅助检查：手正、斜位X片提示右手第5掌骨、右手第5指中节指骨、左手第4掌骨短小。足正、内斜位X片提示双侧第4跖骨短趾畸形。心超提示左房增大。骨密度提示骨量减少（髋关节Z -2.0，腰椎Z -1.0）。

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本次疑难病例讨论的目的是明确诊断及制定下一步的治疗方案。何泱医生分析道：目前患者考虑糖尿病伴有并发症（糖尿病分型待定）、糖尿病性肾病、肥胖、高血压病2级（极高危）、先天性短指畸形、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、骨量减少、智力障碍。根据患者青年男性，出生即出现多系统异常，母亲有类似临床表现，有短指畸形、生长落后、智力障碍、面容异常，少年起病肥胖（9岁起），早发糖尿病（20岁），高度怀疑遗传性疾病。随后，何泱医生梳理了可能的遗传综合征，包括Bardet-Biedl综合征（BBS）、Prader-Willi综合征（PWS）、Albright遗传性骨营养不良、Alstrom综合征，但都不符合。追问病史，患者9月龄顺产，出生体重3.3kg，身长48cm，出生第2天发现唇腭裂，3月时新华医院手术治疗；婴儿期哭声微弱，喂养困难，人工喂养；身高较同龄人矮;；生长发育缓慢，3月时体重4kg，16月爬，18月坐，2岁走；幼儿时期反复高热、惊厥，反复肺炎、肠炎；智力障碍（轻中度，就读于残障特殊学校）；9岁前较同龄人瘦；9岁后体重逐渐增加至肥胖。并通过患者及父母的全外显子测序结果进行逐条比对和查阅文献，发现基因KMT2D I5641G＞A突变导致的歌舞伎综合征符合该患者的临床特征。

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接着，何泱医生介绍了歌舞伎综合征（Kabuki综合征）。歌舞伎综合征是一种罕见的多发性异常综合征，估计发病率约为1/32,000。该病症于1981年由日本的新川和黑木两位医生独立首次描述。其名称源于患者面部特征与传统日本歌舞伎（Kabuki）剧院妆容的相似性。其五大核心临床表现，包括：出生后生长受限特征性面容异常（睑裂延长伴下眼睑外侧1/3外翻；弓形浓眉且外侧1/3稀疏或缺损；大而突出的杯状耳；短鼻柱伴鼻尖低）、骨骼畸形（中节指骨短小、第五指短指症、脊柱异常及小指弯曲）、皮纹学异常（以持续性指尖垫最为常见）、智力障碍（通常为轻度至中度）。KMT2D基因编码一种赖氨酸甲基转移酶，负责催化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）的单甲基化，通过在启动子和增强子区域书写甲基化标记来调控基因转录。2010年发现KMT2D基因杂合突变可导致KS（Kabuki综合征1型），为常染色体显性遗传；2012年KDM6A基因被确认为第二个KS致病基因（Kabuki综合征2型），为X连锁显性遗传。KS的致病基因突变导致胚胎和胎儿发育异常，引发高度异质性的临床表现。KS的诊断标准为婴儿期肌张力低下、发育迟缓和/或智力障碍（必备临床表现）+以下2项至少满足1项（1.典型面部特征;2.KMT2D 基因杂合致病性变异或KDM6A 基因杂合/半合子致病性变异）。目前尚无有效的针对病因的治疗方式，主要针对各系统异常的对症治疗，目前尚在研发的治疗方案包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、表观遗传调节剂（LSD1/MAO-B双重抑制剂：vafidemstat）、生酮饮食/外源性β羟丁酸。

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结合患者临床表现及基因检测结果，最终诊断为歌舞伎面谱综合征1型（智力障碍、短指畸形、肥胖、糖尿病、糖尿病肾病）、高血压病2级（极高危）、高脂血症。治疗方面，予二甲双胍0.5g tid+伏格列波糖0.2mg tid降糖、替米沙坦40mg qd降血压控制蛋白尿、钙尔奇0.6g qd+骨化三醇0.25μg qd补钙，血糖血压控制平稳，嘱定期随访监测相关指标及遗传咨询。

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最后，卞华主任对今天的内容做了总结：病例讨论非常精彩，让我们对歌舞伎面谱综合征这一罕见疾病有了更深入的认识。该病发病率低，临床表型复杂，容易漏诊或误诊，但何泱医生通过细致的病史梳理、系统的临床特征分析，并结合基因检测结果的深度解读，最终明确了诊断。平时工作时，对于高度怀疑遗传性疾病，但基因检测报告阴性，如何进行进一步分析，何泱医生提供了很好的思路。通过逐条比对突变基因功能、查阅文献，最终锁定致病性变异，未来遇到类似情况，也要注重对基因数据的二次分析和临床关联性验证。希望通过这次学习，能够积累经验，今后在临床工作中遇到类似表现的患者时，能够想到歌舞伎面谱综合征等罕见病。

文案 | 朱小鹏

亚专科主任 | 夏明锋

审核 | 李晓牧

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