令人鼓舞！首个抗CEACAM5 ADC有望突破晚期结直肠癌治疗困境

发布时间：2025-09-20 14:56:00  浏览量：1

编者按

结直肠癌（CRC）占所有癌症诊断的10%，是全球第二大癌症相关死因。2022年新诊断CRC病例近190万例，死亡病例约100万例。诊断时，20%的CRC患者已发生转移。此外，约40%的初诊局部病变患者最终会进展为转移性疾病。转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后仍较差，5年生存率仅约15%。

2025年7月30日，一项发表于Nature Medicine的Ⅰ期临床试验（PROCEADE-CRC-01）为晚期CRC患者带来了新希望：全球首个抗CEACAM5抗体药物偶联物（ADC）Precem-TcT，在重度预治疗的转移性结直肠癌患者中展现出显著安全性和鼓舞性疗效。目前，该药物已进入剂量优化及联合治疗方案探索阶段，未来或改写晚期结直肠癌治疗格局。这项研究不仅验证了ADC在结直肠癌中的可行性，更为难治性肿瘤的靶向治疗开辟了新路径。本文对研究关键内容进行了梳理，以飨读者。

研究背景

mCRC患者经一线标准治疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂等药物及靶向治疗）后，多数仍会进展，约40%需接受三线及以上治疗（3L+）。目前3L+获批方案（如瑞戈非尼、呋喹替尼等）疗效有限，中位总生存期不足12个月，客观缓解率（ORR）＜5%，存在显著未满足需求。

ADC通过连接子将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，目前FDA批准8款ADC用于实体瘤（如乳腺癌、肺癌等），但尚无CRC适应症。CEACAM5在90%的CRC中过表达，是ADC开发的理想靶点。

Precem-TcT是一款新型抗CEACAM5 ADC，以拓扑异构酶1抑制剂exatecan为载荷，采用稳定亲水的β-葡萄糖醛酸连接子（药物-抗体比=8），可通过肿瘤内酶切释放药物，并介导“旁观者效应”（杀伤邻近靶点阴性肿瘤细胞）。其安全性特征与exatecan一致，猕猴模型中未观察到其他ADC常见的间质性肺病或眼部毒性。

本研究报告首个临床数据（PROCEADE-CRC-01试验），评估Precem-TcT在重度预治疗mCRC患者中的安全性和疗效。

研究方法

PROCEADE-CRC-01（NCT05464030）为一项多中心、首个人体Ⅰ期试验，评估Precem-TcT在mCRC患者中的安全性，试验在美国、欧洲及日本开展。试验包括剂量递增部分（Part 1）及剂量扩展部分（Part 2）。研究设计概览见图1。Part 1包含无原发性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防的剂量组（Part 1A）及有原发性G-CSF预防的剂量组（Part 1B，数据未单独分析）。

图1. Ⅰ期剂量递增试验设计概览

入组标准包括：经病理确诊的局部晚期/转移性CRC，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1，充分的血液学、肝及肾功能（肌酐清除率≥60 ml/min）。

其他入组条件包括：既往接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂为基础的化疗，RAS/BRAF野生型患者需接受过抗EGFR治疗，接受过抗VEGF治疗或免疫检查点抑制剂（高度微卫星不稳定（MSI-H）患者）。患者需提供存档的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织或新鲜活检样本。入组不限CEACAM5表达水平。

主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、药代动力学特征及初步临床活性以确定推荐扩展剂量（RDE）。次要终点包括药代动力学参数评估、客观缓解率、缓解持续时间、mPFS及抗药物抗体（ADA）。此外，12周疾病控制率（DCR，事后终点）亦纳入评估。

患者特征与处置

剂量递增阶段于2022年8月至2024年2月进行，首例患者于2022年8月4日给药，末例患者于2024年1月3日给药。患者处置概览见图2。

在计划中的剂量递增终点分析（数据截止2024年8月1日）中，共40例美国、欧洲及日本患者接受Precem-TcT治疗，覆盖7个剂量组：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）、3.2 mg/kg（n=4）及3.2 mg/kg联合原发性G-CSF预防（n=3）。多数患者重度预治疗（80%接受过三线及以上治疗），所有患者均接受过伊立替康。首次确诊至研究入组的中位时间为3.4年（范围：0.9~12.0年）。

图2. 患者处置流程图

研究结果

截止2024年8月1日，共7例患者发生DLT（2.4 mg/kg、2.8 mg/kg、3.0 mg/kg各1例，3.2 mg/kg组4例）。DLT主要为血液学不良事件。1例合并多重基础疾病及3级肥胖的患者在2.8 mg/kg剂量组因脓毒症死亡，其临床病程复杂，并发缺血性脑血管事件，发热最高达101.7°F，中性粒细胞计数为零（4级中性粒细胞减少）。临床及实验室检查提示尿路感染为发热原因。其他剂量组无脓毒症事件。最大耐受剂量确定为每3周2.8 mg/kg。

最常见（总体频率≥20%）的3级及以上治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少（20例，50.0%）、贫血（16例，40.0%）、血小板减少（13例，32.5%）及白细胞减少（12例，30.0%）。多数血液学TEAE为无症状实验室异常，可自行缓解或经干预后缓解。Precem-TcT相关胃肠道事件多为1级，28例（70%）患者报告，最常见为恶心（19例，47.5%）、呕吐（12例，30.0%）及腹泻（11例，27.5%）。因TEAE减量的患者共9例，均发生在≥2.8 mg/kg剂量组（总体22.5%；≥2.8 mg/kg组39.1%）。未报告眼部毒性或ILD事件。除上述脓毒症死亡（DLT）外，1例2.8 mg/kg剂量组患者因胃肠道出血死亡，但研究者认为该事件与研究药物无关，而与基础疾病相关。

Precem-TcT的中位治疗时间为19.1周。40例患者中，3例（7.5%）确认部分缓解（PR）（图3a），分别出现在2.4 mg/kg、2.6 mg/kg及3.2 mg/kg剂量组，缓解持续时间分别为3.8个月、5.1个月及8.4个月；数据截止时1例仍在治疗。未确认PR率为15.0%（n=6），包含3例确认PR患者。

总体12周DCR（事后终点）为55.0%，mPFS为5.9个月（图3b）。在≥2.4 mg/kg剂量组（n=34，预测有效剂量范围），确认PR率为8.8%（未确认PR率17.6%（6/34）），12周DCR为58.8%，mPFS为6.7个月。34例患者中14例（41.2%）持续治疗≥6个月，5例治疗超过9个月。数据截止时，4例（10.0%）患者仍在治疗（图3c）。

图3. 疗效概览。a. 确认的最佳总体缓解；b. 无进展生存期；c. 治疗持续时间与随时间缓解情况。

在1.2~3.2 mg/kg剂量范围内，结合抗体及exatecan的暴露量随剂量增加呈近似比例增长（图4a）。总抗体与结合抗体的药代动力学曲线高度重叠，表明连接子-载荷在循环中稳定（图4b）。结合抗体半衰期（t?/?）为5.7天，exatecan为4.9天。重复给药后exatecan累积最小，支持多周期治疗的可耐受性。基于建模与模拟，≥2.4 mg/kg剂量组（每3周1次）的系统暴露量具有抗肿瘤活性药理学相关性。尽管未详细展示转化分析及药代动力学/药效学（PK/Pd）建模数据，但其对RDE选择至关重要。

图4. Precem-TcT 的临床药代动力学。

多数患者CEACAM5高表达，符合mCRC预期。现有生物标志物数据显示，Precem-TcT活性不受KRAS、NRAS或BRAF突变状态影响（图3a）。免疫组化评估的CEACAM5表达水平（组织评分）与基线血清癌胚抗原（sCEA）水平无显著相关性（Spearman相关系数=-0.14，P=0.4）。

40例患者均检测ADA，仅0.6 mg/kg剂量组1例阳性。

综合临床及preclinical数据，结合PK/Pd建模分析，选定2.4 mg/kg及2.8 mg/kg（每3周1次）作为RDE，目前正在开展随机化剂量优化研究。

研究分析

在这项针对抗CEACAM5 ADC Precem-TcT的首个人体Ⅰ期PROCEADE-CRC-01试验剂量递增阶段中，Precem-TcT展现了可预测的安全性特征和令人鼓舞的临床活性。这些发现验证了临床前数据——即Precem-TcT在体外和体内实验中均表现出显著的抗肿瘤活性，且在猕猴中的毒性特征与exatecan（一种拓扑异构酶1抑制剂）的已知安全性一致。

在本Ⅰ期剂量递增研究中，Precem-TcT的不良事件特征总体上与exatecan的已知安全性一致。观察到的不良事件主要为血液学毒性，多数通过适当干预后缓解，患者得以继续接受Precem-TcT治疗（永久停药者较少）。这些暂时的细胞减少事件与猕猴中报道的造血淋巴组织不良反应及血液学参数短暂下降一致。由于造血细胞不表达CEACAM5，观察到的细胞减少可归因于exatecan的已知骨髓抑制作用——猕猴血浆中exatecan的暴露水平与患者接受Precem-TcT输注后游离exatecan的水平相当。

ADCs常见的不良事件还包括ILD、眼部毒性和胃肠道毒性。本研究未报告ILD或眼部毒性事件，且Precem-TcT相关胃肠道事件多为1级。ILD/肺炎在接受ADC治疗的患者中发生率为1%~15.8%，某些基于德鲁替康（deruxtecan）的ADC甚至可诱发5级ILD。数据显示，ILD并非直接由exatecan或其衍生物DXd（德鲁替康的TOP1抑制剂部分）诱导，也不依赖于抗原靶点（如曲妥珠单抗德鲁替康中的HER2）。近期提出的假说认为，德鲁替康的连接子-载荷结构包含氨基亚甲基作为自分解间隔物，可能通过直接或经局部胺氧化酶处理中间体产生毒性副产物，导致氧化应激、炎症及肺实质纤维化。Precem-TcT的连接子与载荷之间未采用氨基亚甲基间隔物，这可能部分解释了本研究及猕猴试验中未出现ILD的原因。某些ADC（如含奥瑞他汀MMAF或美登素衍生物DM4的ADC）常导致严重眼部毒性。例如，一项Ⅰ期试验中，抗CEACAM5 ADC tusamitamab ravtansine（含美登素衍生物DM4）在28例晚期实体瘤患者中观察到5例（17.8%）3级微囊性角膜病变。本研究未发现眼部毒性，与猕猴眼部检查结果一致。尽管眼部血管丰富且细胞快速分裂的特性使其易受脱靶毒性影响，但连接子不稳定、细胞外环境中的过早裂解或通过胞饮作用或Fcγ受体（FcγR）介导的非特异性摄取也可能导致眼部毒性。类似因素（如胃肠道快速增殖细胞及细胞毒性载荷的过早释放）亦与ADC相关胃肠道毒性相关，且含TOP1抑制剂载荷的ADC常报告3/4级胃肠道不良事件。例如，SN-38（某些ADC的载荷及伊立替康的活性代谢物）的腹泻等胃肠道毒性与其经肝脏UGT1A1酶葡萄糖醛酸化失活后，通过肠肝循环被肠道菌群β-葡萄糖醛酸酶重新激活有关，导致活性代谢物在肠黏膜蓄积并引发细胞损伤。相比之下，Precem-TcT中游离exatecan的主要生物转化途径为氧化反应（主要由CYP3A4酶介导），而CYP3A4在肠道中含量丰富，可减少对肠上皮细胞的局部毒性（猕猴试验已证实）。与伊立替康不同，exatecan未检测到葡萄糖醛酸结合物，这与现有文献一致，也支持本研究未进行UGT1A基因检测的决策。总体而言，临床药代动力学评估显示Precem-TcT的连接子-载荷在循环中稳定性良好，这可能与其安全性特征相关。研究者推测，CEACAM5靶向抗体经Fc蛋白工程改造以限制FcγR结合并阻断C1q相互作用，结合高度稳定、亲水的β-葡萄糖醛酸-exatecan连接子-载荷组合，以及exatecan载荷的有利代谢特征，共同促成了Precem-TcT相较于其他ADC更优的安全性。此外，Ⅰ期试验中未观察到Precem-TcT输注后免疫相关不良事件，这可能与其Fc效应功能被消除有关，进一步支持其安全性优势。

本研究中1例与Precem-TcT相关的死亡事件，研究者认为也与基础疾病负荷相关，这凸显了在晚期实体瘤（包括结直肠癌）中区分疾病进展与治疗相关毒性的挑战。近期针对重度预治疗mCRC患者的Ⅲ期试验显示，大多数治疗中断和死亡归因于疾病进展而非治疗相关原因。在ADC相关死亡的系统综述和meta分析中（涵盖169项临床试验），治疗相关死亡总体发生率为1.3%（95%CI：1.1%~1.5%）。在抗CEACAM5 ADC中，一项Ⅰ/Ⅱ期试验报道了labetuzumab govitecan在难治性/复发性mCRC患者中无治疗相关死亡。另一项tusamitamab ravtansine的Ⅰ期试验中，6例死亡患者中5例归因于疾病进展，1例在停药3个月后发生。

本Ⅰ期剂量递增研究中的肿瘤缓解评估显示，Precem-TcT可能带来临床获益。在剂量≥2.4 mg/kg（预测的临床有效剂量）下，疾病控制率（DCR）为58.8%（确认部分缓解率8.8%），mPFS为6.7个月。这些早期疗效数据令人鼓舞，尤其考虑到所有入组患者均为mCRC且伊立替康治疗进展后，多数（80%）接受过三线及以上治疗。目前，三线及以上mCRC的单药标准治疗（如曲氟尿苷/替匹嘧啶、瑞戈非尼、呋喹替尼）的mPFS仅为1.9~3.7个月，ORR仅1%~2%。值得注意的是，近期Ⅲ期SUNLIGHT试验（纳入较少预治疗的mCRC患者，仅接受过两线及以下化疗）中，曲氟尿苷/替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的ORR为6.1%，mPFS为5.6个月。本研究中，Precem-TcT在难治性患者群体中的早期疗效结果令人鼓舞，目前正在剂量扩展阶段进一步评估。

以CEACAM5为靶点的ADC开发颇具吸引力，但近期因tusamitamab ravtansine在非小细胞肺癌Ⅲ期试验中未能改善mPFS（对比多西他赛）而遭遇挫折。值得注意的是，tusamitamab ravtansine未在mCRC中开展超过Ⅰ期的试验，这可能与结直肠癌对微管抑制剂类载荷敏感性较低有关。此次失败凸显了除靶点抗原外，针对特定患者群体选择合适连接子-载荷组合的重要性。在结直肠癌中，CEACAM5是可靠的肿瘤细胞标志物，血清CEACAM5水平升高与患者死亡率增加相关。与tusamitamab ravtansine不同，Precem-TcT采用可切割的β-葡萄糖醛酸连接子和TOP1抑制剂载荷（exatecan），且临床前数据显示其在结直肠癌患者来源异种移植（PDX）模型中的抗肿瘤活性显著优于tusamitamab ravtansine类似物（tusa.rav.a）。结合本研究的鼓励性Ⅰ期数据，表明针对CEACAM5的ADC若搭载强效TOP1抑制剂载荷（已在结直肠癌中证实有临床活性），可能有效治疗mCRC。值得注意的是，针对CEACAM5的ADC开发仍在多瘤种中推进，如近期两款抗CEACAM5 TOP1抑制剂ADC（SGNCEACAM5C/SAR445953和BG-C477）正在Ⅰ期开放标签试验中评估（针对特定晚期实体瘤患者）。目前，Precem-TcT是唯一在结直肠癌中报告临床数据的抗CEACAM5 ADC，并继续在该适应症中开发。

肿瘤细胞表面靶蛋白表达异质性可能影响载荷的有效递送。尽管CEACAM5在结直肠癌中过表达且高发，但CEACAM5阳性肿瘤细胞常与低表达或阴性细胞混杂存在，这可能对CEACAM5靶向ADC构成挑战。然而，Precem-TcT在共培养实验中表现出强效旁观者效应（tusamitamab ravtansine未观察到此现象），提示其可有效靶向CEACAM5表达异质性的肿瘤。

内在或获得性耐药是另一关键挑战。在结直肠癌中，药物外排泵已知与疗效有限相关。体外实验显示，Precem-TcT及其exatecan载荷的活性不受外排泵抑制影响，表明此类耐药机制不影响其疗效。此外，与伊立替康相关的耐药机制（如摄取或前药代谢）可能不适用于exatecan类ADC。在源自伊立替康治疗进展后结直肠癌患者的PDX模型中，Precem-TcT展现出显著抗肿瘤活性（伊立替康无此效果）。综上，这些发现支持Precem-TcT可作为伊立替康标准治疗后的选择，并可能改善伊立替康耐药患者的治疗结局。

本Ⅰ期试验的非随机设计和多剂量组的小样本量限制了结果的普适性。由于所有患者CEACAM5高表达且样本量有限，无法推断CEACAM5表达与疗效的相关性。

总之，抗CEACAM5 ADC Precem-TcT在40例重度预治疗mCRC患者中展现出可预测的安全性和令人鼓舞的早期疗效。基于强有力的临床前依据和在耐受剂量（2.4 mg/kg和2.8 mg/kg）下的鼓励性抗肿瘤活性，正在进行的PROCEADE-CRC-01试验正在探索Precem-TcT的替代给药方案（2.4 mg/kg和2.8 mg/kg剂量组）及与贝伐珠单抗±卡培他滨或贝伐珠单抗+5-氟尿嘧啶的联合治疗，以进一步满足该高未满足需求患者群体的治疗需求。这些探索性队列的结果将为Precem-TcT在该领域的后续评估提供依据。

参考文献：Kopetz, S., Boni, V., Kato, K.et al.Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody–drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial.Nat Med(2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03843-z