「前沿进展」Integrin αvβ6 ADC疗法实体瘤研究取得突破

更新时间：2025-02-07 18:07  浏览量：2

转自：ACROBiosystems官方

2025年JPM大会期间，辉瑞公布其靶向Integrin avb6 ADC产品Sigvotatug Vedotin (PF-08046047，代号SGN-B6A) 作为2025值得关注的潜力关键管线已进入PD-L1高表达型NSCLC临床Ⅲ期阶段，并以令人鼓舞的抗癌活性成为 “First-in-class” 潜力的整合素β6 ADC药物。

Sigvotatug Vedotin 通过ADC设计，其抗体经过工程化改造可高特异性识别并结合Integrin avb6阳性肿瘤细胞。利用可被蛋白酶裂解的连接子（protease cleavable linker），使抗体与微管抑制剂MMAE（单甲基澳瑞他汀E）相连。进入肿瘤细胞后，连接子裂解，释放MMAE破坏肿瘤微管结构并抑制细胞分裂，最终导致肿瘤细胞死亡。辉瑞在2024年ASCO上公布了Sigvotatug Vedotin临床一期数据：在所有入组的NSCLC患者中，确认客观缓解率（cORR）达到19.5%，中位缓解持续时间（mDOR）达到8.4个月；在未接受紫杉烷治疗的非鳞状NSCLC患者中，cORR升至32.5%，mDOR延长至11.6个月，显示Sigvotatug Vedotin在非小细胞肺癌患者中展现出了良好的抗肿瘤活性和初步的疗效。特别是在未接受过紫杉烷治疗的非鳞状NSCLC患者中，其疗效更为显著。正是因为临床一期的结果优异，辉瑞跨过临床二期试验直接开展了Sigvotatug Vedotin临床三期试验。

整合素表达与肿瘤发生转移密切相关

整合素广泛参与癌症的各个关键过程，并几乎涉及所有癌症。其在癌细胞增殖、血管生成、侵袭转移、免疫逃逸、代谢调控、抗凋亡及炎症反应中发挥重要作用。通过与 ECM 及信号通路互作，整合素不仅促进肿瘤细胞生长和血管新生，还增强其迁移能力，助长远端器官定植。此外，整合素调控免疫微环境，影响肿瘤代谢适应性，并在耐药性形成中扮演关键角色，使其成为癌症研究和靶向治疗的重要焦点。

由于整合素在细胞粘附和肿瘤迁移等过程中发挥关键作用，早期以整合素为靶点的药物多为小分子抑制剂和阻断型抗体。然而，这些药物本身并不直接杀伤肿瘤细胞，单药疗效较为有限。临床数据显示，包括Intetumumab、Abituzumab和Cilengitide等在内的药物虽然具有良好的安全性，但疗效并不显著。因此，后续研究者将更多关注肿瘤杀伤作用，推动开发了靶向Integrin avb6及Integrin avb8的ADCC增强型抗体、ADC以及TCE等新型疗法，可谓创新升级，反败为胜！

迈威生物2MW4991：2MW4991 是一种ADCC增强型Integrin αvβ8特异性阻断抗体，与αvβ8结合的亲和力达sub-nM级别，且不与其他整合素结合。研究表明，2MW4991 可完全阻断αvβ8介导的TGF-β释放，在CT26、EMT6等肿瘤模型中展现强大的抗肿瘤活性，并显著促进免疫细胞浸润，增强免疫排斥型肿瘤对PD-1抑制剂的敏感性。非灵长类模型研究显示其安全性良好且代谢稳定。1

辉瑞SGN-B6A：SGN-B6A（Sigvotatug vedotin）是 Seagen 公司（现属辉瑞）开发的靶向Integrin avβ6的ADC药物。SGN-B6A由ITG avb6抗体、MMAE和mc-vc linker偶联而成，DAR值为4，该药物可特异性结合ITG avb6且不与其他Integrin结合，同时4h能够介导显著内吞。ITG avb6在非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌等多种实体瘤中高表达，并与不良预后相关。SGN-B6A 通过蛋白酶可裂解的连接子，将 ITG avb6单抗与微管破坏剂MMAE偶联，展现抗肿瘤活性。临床前研究显示，其在多种肿瘤模型中有效。2

Harpoon Therapeutics CD3 x ITGB6 TCE：该候选药物是Harpoon Therapeutics正在开发的一款基于ProTriTAC™平台、靶向Integrin avb6和CD3的双特异性TCE。ITG avb6在多种实体瘤（如非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌等）中高表达，并与不良预后相关。该TCE旨在通过招募和激活T细胞，特异性杀伤表达ITGB6的肿瘤细胞，同时优化半衰期以增强疗效并降低毒性。临床前研究显示，该候选药物在多种 ITGB6 高表达的肿瘤模型中展现出显著抗肿瘤活性，未来有望成为实体瘤免疫治疗的新策略。3

24种亚型全覆盖

全面支持靶向整合素药物开发

ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，为满足靶向整合素相关肿瘤及非肿瘤适应症的药物开发需求，推出满足从分子层面到细胞层面药物开发应用的一系列高品质生物药开发工具。

覆盖24种异源二聚体亚型Integrin重组蛋白，Integrin α1单体蛋白及整合素相关配体蛋白：均由人源细胞表达，覆盖多标签，具有高纯度、高活性、高批间一致性特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

24种异源二聚体亚型Integrin重组蛋白分子列表

Integrin α1单体蛋白产品列表

整合素相关配体蛋白分子列表

Integrin α4β7 : MAdCAM-1 [Biotinylated]抑制剂筛选ELISA试剂盒：专为检测和筛选ITG α4β7-MAdCAM-1信号通路抑制剂而设计，能有效定量评估候选分子对ITG α4β7与其受体MAdCAM-1结合的抑制效果。该试剂盒灵敏度高、特异性强，适用于药物开发中的高通量筛选，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的Integrin α4β7靶向抑制剂及QC质控放行。

Integrin αVβ6过表达细胞系：过表达细胞株Integrin αVβ6抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。

验证数据

Integrin αvβ8蛋白：高纯度经SDS-PAGE，SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Human ITGAV&ITGB8 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

Integrin αvβ6蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human Latent TGFB1, His Tag at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human ITGAV&ITGB6 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free with a linear range of 5-39 ng/mL (QC tested).

Integrin α3β1高生物活性：经SPR验证

Human Laminin 511 Protein, premium grade captured on Protein A Chip can bind Human ITGA3&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free with an affinity constant of 30.8 nM as determined in SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

Integrin α6β1高生物活性：经BLI验证

LA8-H5283L) on Protein A Biosensor, can bind Human ITGA6&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free with an affinity constant of 6.65 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

Integrin αvβ6过表达细胞株：Integrin αV表达经FACS验证

Expression analysis of human Integrin alpha V on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line by FACS.

Cell surface staining was performed on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line or negative control cell using anti-human Integrin alpha V antibody followed by staining with FITC anti-mouse IgG Antibody.

Integrin αvβ6过表达细胞株：Integrin β6表达经FACS验证

Expression analysis of human Integrin beta 6 on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line by FACS. Cell surface staining was performed on HEK293/Human Integrin alpha V beta 6 Stable Cell Line or negative control cell using anti-human Integrin beta 6 antibody followed by staining with PE anti-human IgG Fc Antibody.

参考资料：

1. Cuicui Guo, Zhen Han, Xiaowei Cen, Hai Wu, Jinchao Zhang, Xun Gui; Abstract 6349: 2MW4991, a novel ADCC-enhanced integrin αvβ8 blocker, exhibits high anti-tumor potency and was well tolerated in cynomolgus monkeys. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 6349. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-6349

2. Lyon RP, Jonas M, Frantz C, Trueblood ES, Yumul R, Westendorf L, Hale CJ, Stilwell JL, Yeddula N, Snead KM, Kumar V, Patilea-Vrana GI, Klussman K, Ryan MC. SGN-B6A: A New Vedotin Antibody-Drug Conjugate Directed to Integrin Beta-6 for Multiple Carcinoma Indications. Mol Cancer Ther. 2023 Dec 1;22(12):1444-1453. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-22-0817. PMID: 37619980; PMCID: PMC10690100.

3. https://www.merck.com/news/merck-completes-acquisition-of-harpoon-therapeutics-inc/