CAR-NK回输30天，助患者达完全缓解！剑指白血病、脑瘤、淋巴瘤等
更新时间：2025-03-12 19:46 浏览量：2
几十年来，癌症治疗手段主要集中于手术、放射疗法以及化学疗法。然而，在过去5年里，细胞免疫疗法逐渐崛起，日益成为癌症治疗的第四大支柱。尤其在某些类型的血液肿瘤，比如B细胞淋巴瘤、白血病以及多发性骨髓瘤的治疗中，细胞免疫疗法展现出了令人鼓舞的治愈潜力。其中，CAR-NK细胞凭借其良好的安全性以及天然的抗肿瘤能力，成为一种极具可行性的替代治疗策略。初步研究显示，CAR-NK细胞在临床应用中疗效良好。
近期，《Science Advances》报道了一个令人瞩目的案例：一位慢性淋巴细胞白血病患者，在接受CAR-NK细胞输注30天后，竟奇迹般达到了完全缓解（CR）！
▲截图源自“Science Advances”
一、CAR-NK细胞发力：输注30天助慢性淋巴细胞白血病患者走向完全缓解
为了进一步研究IL-15如何调节和/或协同NK细胞中CAR介导的信号传导，我们对NK细胞进行了基因工程改造，使其仅表达CAR19、仅表达IL-15或CAR19+IL-15（即CAR19/IL-15）。
《Science Advances》报道的这个案例，是一位59岁的女性，患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)，接受了一次CAR19/IL-15NK细胞输注。令人惊喜的是，在CAR-NK细胞输注30天后，该患者获得完全缓解(CR)。下图展示了该患者接受一剂CAR19/IL-15NK细胞输注前、输注后1个月的正电子发射断层扫描(PET)扫描。
▼该患者对一次CAR-NK细胞疗法输注的反应
▲图源“Science Advances”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
CAR-NK疗法是利用基因工程技术，在NK细胞上特异性表达CAR，使其与肿瘤细胞结合，通过免疫反应杀死肿瘤细胞，从而实现治疗恶性肿瘤的目的（详见下图）。
▼CAR-NK特异性结合肿瘤细胞的基本原理
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自体CAR-NK细胞输注堪称过继细胞疗法中最为安全的手段。这是因为它以患者自身血液作为细胞来源，并且无需对患者实施免疫抑制预处理。不过，鉴于NK细胞固有的同种异体反应风险较低，因而可从多种同种异体来源制备CAR-NK细胞（见图3），这些来源涵盖外周血单个核细胞（PBMC）、造血祖细胞（HPC）、脐带血（UCB）、NK-92细胞系、诱导性多能干细胞（iPSC）。这种来源的灵活性，使得CAR-NK细胞的制备无需像CAR-T细胞疗法那样，开展个性化、针对特定患者的生产流程。所以，CAR-NK细胞有望作为“现成的”产品进行生产，满足癌症患者的按需使用的需求，同时大幅降低成本。
▼CAR-NK细胞来源和制造工作流程示意图
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值得欣慰的是，在过去10年里，我们见证了以CAR-NK细胞为核心的研究数量稳步攀升（见图1和表1）。
▼已注册的CAR-NK临床试验
注：插图显示了正在进行的CAR-NK临床试验的研究阶段状态。
二、CAR-NK细胞助胶质母细胞瘤患者，中位总生存期突破33个月
国际知名期刊《神经肿瘤学》发表了一项关于“CAR-NK细胞治疗复发性HER2阳性胶质母细胞瘤”的Ⅰ期临床研究成果，该成果令人瞩目。研究选取了9例可评估疗效的复发性HER2阳性胶质母细胞瘤（GB）患者，在其复发手术过程中，将CAR-NK细胞注射至手术腔边缘进行治疗。
结果显示：所有入组患者（n=9）的中位总生存期（OS）为31周。而出现假性进展的2例患者的中位总生存期（OS）分别为98周、135周。中位无进展生存期（PFS）为7周。而2例出现假性进展的患者的PFS中位无进展生存期（PFS）长达37周（详见下图）。
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此外，5名患者（56%）在复发手术和持续7~37周的CAR-NK注射后，达到病情稳定（SD）。影像学显示：2例患者注射部位发现假性进展，提示存在治疗诱导的免疫反应。其中，MRI显示CAR-NK注射后第12周，患者切除边缘切除边缘附近，出现斑点状对比增强，并在接下来的几周内消失，这可能与诱导的免疫反应相关，无需进一步治疗（详见下图）。
三、CD19-CAR-NK细胞助淋巴瘤及白血病患者实现完全缓解，客观缓解率高达73%
全球知名《新英格兰杂志》近期报道了一项由MD安德森癌症中心开展的一项“应用CD19CAR-NK细胞治疗CD19阳性淋巴瘤”的惊艳数据！
本次共入组11例中位年龄为60岁（范围：47~70岁）的复发性或难治性CD19阳性肿瘤患者，涵盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及非霍奇金淋巴瘤。这些患者此前接受过平均4种治疗方案（范围：3~11种），然而治疗效果均不理想。入组后，这些患者先后接受了淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨+环磷酰胺）、CD19 CAR-NK细胞（一种靶向CD19的CAR转导的自然杀伤细胞）治疗。中位随访期为13.8个月（随访时间范围：2.8~20.0个月）。
结果显示：客观缓解率（ORR）高达73%（即8例患者），其中有7例患者（包括3例慢性淋巴细胞白血病患者、4例淋巴瘤患者）奇迹般获得了完全缓解（CR）。
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值得注意的是，有1例发生Richter转化的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（患者5），其体内高级别淋巴瘤实现了完全缓解（CR）。在接受CAR-NK细胞输注30天后，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）检查显示，未出现氟脱氧葡萄糖摄取的病变。然而，该患者后续出现血细胞减少的状况，且骨髓存在CLL浸润（详见下图）。令人欣喜的是，最终这名患者奇迹般地达到了完全缓解（CR）状态。
▼该患者CAR-NK细胞输注前后的FDG PET-CT、PET-CT对比
四、CAR-NK细胞向十多款血液肿瘤及实体瘤发起猛攻
除了上文提到的癌种外，CAR-NK细胞疗法还可用于治疗B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、转移性结直肠癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、上皮性卵巢癌、去势抵抗性前列腺癌、胃食管连接处癌、晚期头颈癌等十多款恶性肿瘤（详见下表）。
▼CAR-NK临床试验摘要
五、小编寄语
NK细胞是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有独立于MHC的细胞毒性、细胞因子产生和免疫记忆等功能。这些属性使它们成为机体抗癌的第一道防线。而CAR工程的出现引领了细胞治疗领域的变革，经CAR修饰后的NK细胞，能更加精准的对抗肿瘤细胞，CAR-NK细胞在临床研究中具有广阔的应用前景，在治疗血液肿瘤及部分实体瘤中，展现了令人惊艳的初步疗效及安全性。小编也期望以NK细胞强大的抗肿瘤谱系为基础的CAR-NK细胞可以早日获批上市，为血液肿瘤及实体瘤治疗带来更多突破性进展。
六、参考资料
[1]Li L,et al.Loss of metabolic fitness drives tumor resistance after CAR-NK cell therapy and can be overcome by cytokine engineering[J]. Science Advances, 2023, 9(30): eadd6997.
[2]Liu S,et al.Harnessing natural killer cells to develop next-generation cellular immunotherapy[J]. Chronic Diseases and Translational Medicine, 2022, 8(04): 245-255.
[3]Burger M C,et al.Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(11): 2058-2071.
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